Validation de modèles qualitatifs de réseaux de régulation génique : une méthode basée sur des techniques de vérification formelle

PhD thesis defense, Grégory Batt, February 24th 2006, INRIA Rhône-Alpes

Abstract in English and full text in French

Résumé :

Les réseaux de régulation génique contrôlent le développement et le fonctionnement des organismes vivants. Etant donné que la plupart des réseaux de régulation génique d'intérêt biologique sont grands et que leur dynamique est complexe, la compréhension de leur fonctionnement est un problème biologique majeur. De nombreuses méthodes ont été développées pour la modélisation et la simulation de ces systèmes. Etonnamment, le problème de la validation de modèle n'a reçu jusqu'à récemment que peu d'attention. Pourtant, cette étape est d'autant plus importante que dans le contexte de la modélisation de réseaux de régulation génique, les systèmes modélisés sont complexes et encore imparfaitement connus.

Dans cette thèse, nous proposons une approche permettant de tester la validité de modèles de réseaux de régulation génique en comparant les prédictions obtenues avec les données expérimentales. Plus spécifiquement, nous considérons dans ce travail une classe de modèles qualitatifs définis en termes d'équations différentielles linéaires par morceaux (LPM). Ces modèles permettent de capturer les aspects essentiels des régulations géniques, tout en ayant une forme mathématique simple qui facilite leur analyse symbolique. Egalement, nous souhaitons utiliser les informations qualitatives sur la dynamique du système données par les changements du sens de variation des concentrations des protéines du réseau. Ces informations peuvent être obtenues expérimentalement à partir de profils d'expression temporels.

La méthode proposée doit satisfaire deux contraintes. Premièrement, elle doit permettre d'obtenir des prédictions bien adaptées à la comparaison avec le type de données considéré. Deuxièmement, étant donné la taille et la complexité des réseaux d'intérêt biologique, la méthode doit également permettre de vérifier efficacement la cohérence entre prédictions et observations.

Pour répondre à ces deux contraintes, nous étendons dans deux directions une approche précédemment développée par H. de Jong et ses collègues pour l'analyse symbolique des modèles LPM qualitatifs. Premièrement, nous proposons d'utiliser une représentation plus fine de l'état du système, permettant d'obtenir, par abstraction discrète, des prédictions mieux adaptées à la comparaison avec les données expérimentales. Deuxièmement, nous proposons de combiner cette méthode avec des techniques de model checking. Nous montrons que l'utilisation combinée d'abstraction discrète et de model checking permet de vérifier efficacement les propriétés dynamiques, exprimées en logique temporelle, des modèles continus.

Cette méthode a été implémentée dans une nouvelle version de l'outil Genetic Network Analyzer (GNA 6.0). GNA 6.0 a été utilisé pour la validation de deux modèles grands et complexes de l'initiation de la sporulation chez B. subtilis et de la réponse au stress nutritionnel chez E. coli. Nous avons ainsi pu vérifier que les prédictions obtenues étaient en accord avec la plupart des données expérimentales disponibles dans la littérature. Plusieurs incohérences ont également été identifiées, suggérant des révisions des modèles ou la réalisation d'expériences complémentaires. En dehors d'une contribution à une meilleure compréhension du fonctionnement de ces systèmes, ces deux études de cas illustrent plus généralement que, par la méthode proposée, il est possible de tester si des prédictions obtenues pour des modèles complexes sont cohérentes avec un large éventail de propriétés observables expérimentalement.