L'analyse des r�seaux de r�gulation g�nique responsables du fonctionnement et du d�veloppement des organismes vivants est fortement stimul�e par la mise � l'�chelle g�nomique des m�thodes exp�rimentales en biologie mol�culaire. Outre ces m�thodes � haut d�bit, des outils de mod�lisation et de simulation sont indispensables pour analyser la dynamique des r�seaux de r�gulation g�nique. En effet, � cause du grand nombre de composants connect�s par des boucles de r�troaction complexes, une compr�hension intuitive du syst�me est difficile � obtenir.
Une grande vari�t� d'approches pour la mod�lisation et la simulation de r�seaux de r�gulation g�nique a �t� propos�e dans les quarante derni�res ann�es. L'application de ces m�thodes est toutefois soumise � deux contraintes importantes. Premi�rement, les m�canismes des r�actions biochimiques impliqu�es dans les interactions du r�seau ne sont souvent pas bien connus. Ceci implique que des mod�les cin�tiques d�taill�s ne peuvent en g�n�ral pas �tre construits. Une deuxi�me contrainte vient de l'absence quasi totale d'informations quantitatives sur les param�tres cin�tiques et les concentrations mol�culaires. Par cons�quent, les m�thodes traditionnelles d'analyse numerique sont difficiles � appliquer.
Dans ce m�moire, je d�cris une m�thode de mod�lisation et de simulation qualitative de r�seaux de r�gulation g�nique, bas�e sur une classe d'�quations diff�rentielles lin�aires par morceaux bien �tudi�e en biologie math�matique. Les mod�les lin�aires par morceaux permettent une description approch�e des r�seaux de r�gulation g�nique, particuli�rement bien adapt�e � l'�tat de l'art des techniques g�nomiques. Ces mod�les poss�dent de plus des propri�t�s math�matiques qui facilitent l'analyse qualitative du comportement des syst�mes de r�gulation. La m�thode a �t� impl�ment�e en Java dans l'outil informatique Genetic Network Analyzer (GNA). L'application de GNA � l'analyse des processus de r�gulation g�nique bact�riens - comme l'initiation de la sporulation chez Bacillus subtilis - a montr� que la m�thode est capable de reproduire le comportement qualitatif de r�seaux de r�gulation complexes, mais d�j� bien connus. Cette validation de la m�thode nous a permis de continuer avec l'�tude de syst�mes exp�rimentaux dont le fonctionnement est moins bien compris, comme la r�gulation globale de la transcription chez Escherichia coli et Synechocystis PCC 6803.
Les travaux r�alis�s � ce jour forment une premi�re �tape dans le d�veloppement d'un environnement informatique int�gr� pour l'analyse de r�seaux de r�gulation g�nique. Cet environnement permettrait non seulement la simulation du comportement d'un r�seau � partir d'un mod�le lin�aire par morceaux donn�, mais il soutiendrait �galement la construction et la r�vision de mod�les, la s�lection d'exp�riences discriminatoires et la validation de mod�les par des donn�es exp�rimentales. A plus long terme, il est m�me envisageable de g�n�raliser cette approche � des mod�les int�gr�s de r�seaux d'interactions impliqu�s dans la r�gulation g�nique, le m�tabolisme et la transduction de signaux, afin d'obtenir une compr�hension globale du fonctionnement de la cellule.
|
