La démarche qui reste la plus utilisée utilise le fait que les processus évolutifs sont différents en fonction de la nature de la séquence. La caractérisation quantitative et qualitative de la similarité entre deux séquences homologues donne ainsi de bons arguments quant à la nature de l'information génétique que portent ces séquences. Les méthodes permettant de tirer parti de cette situation sont très variées. Dans la partie « Résultats nouveaux » pourront être trouvés des exemples très fortement algorithmiques ou, au contraire, utilisant une modélisation complexe mais moins facilement mathématisable de la réalité biologique. Des modélisations probabilistes, très en vue dans ce domaine (processus de type markovien par exemple), commencent à se développer au sein du projet, en particulier au travers de collaborations avec le projet IS2 (Rhône-Alpes).

Les approches fonctionnelles et relationnelles donnent encore plus de place à la modélisation, y compris de connaissances, dont l'utilisation demande une expertise « manuelle ». Helix s'attache particulièrement dans ce cadre au monde bactérien avec le développement du projet GEB (GenoExpertBacteria, ex projet Panoramix) qui se concentre actuellement autour des trois problématiques suivantes :

 Modélisation des éléments génétiques (gènes, signaux, opérons,…) ;

 Modélisation des protéines (modélisation des modifications post-traductionnelles et des assemblages moléculaires) ;

 Modélisation du métabolisme intermédiaire (modélisation statique des acteurs moléculaires intervenant dans ce processus cellulaire).

Le niveau relationnel met également en œuvre des aspects plus algorithmiques (en particulier sur les graphes représentant les réseaux métaboliques) dont on trouvera des exemples dans la partie « résultats nouveaux ».